Antiguo territorio totonaca, hasta el siglo XII d.C., En los siglos XIII y XIV, fue ocupado por los toltecas. Era cabecera de Atlizintla (hoy Alvarado), Xiuhbiapan, Ahuatcopan, Pozutlan y Tlazintlata, luego de tomar Cempoala y Cotaxtla, Axayácatl sometió a antiguo asentamiento indígena (1475), al que puso nombre que significa: en el medio de la tierra. Poco después de la conquista el poblado fue encomendado a Alonso Romero, cuya familia gobernó el lugar hasta mediados del siglo XVI.
En 1541 se estableció el corregimiento, que poco después se convirtió en la alcaldía mayor. Al principio del siglo XVII el Gobierno Virreynal intentó que Tlacotalpan quedara sujeto a Cosamaloapan, pero los indios lo impidieron. El siglo XVII se distingue por el asentamiento de las haciendas, La Estanzuela y San Juan Zapotal y el crecimiento de la población española, la construcción de Barcos y la persistente guerra de España contra Inglaterra, que hace que desembarquen los filibusteros ( piratas en los mares de América en los siglos XVII y XVIII)., en Alvarado y ataquen e incendien Tlacotalpan.
En 1714 se desbordó el río Papaloapan y años después en 1788 ocurre terrible incendio, por lo que se ordena que en lo sucesivo se construyan las casas de mampostería, de esta época datan amplias casonas de pilares y arcos de medio punto, techadas de teja. A mediados del siglo XIX, se construyó el palacio municipal.
El pueblo se denominó San Cristóbal Tlacotalpan, en 1847 obtiene el titulo de villa, en 1862 fue ocupada por los franceses. Por decreto de 9 de mayo de 1865 Tlacotalpan queda elevada a la categoría de ciudad, por la defensa contra los franceses, y provisionalmente fue capital del Estado.
El transporte fluvial que era una de las actividades económicas más importante, decayó a principios del siglo XX con el establecimiento del Ferrocarril del Istmo. El 31 de diciembre de 1968 por decreto número 81 se declara a Tlacotalpan, Ciudad Típica.
